À propos de la leucémie myéloïde aiguë

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer de la lignée myéloïde des cellules sanguines, caractérisé par la croissance rapide de cellules anormales qui s’accumulent dans la moelle osseuse et le sang et qui interfèrent avec la production normale de cellules sanguines.

Chez les patients inaptes à une chimiothérapie intensive de rattrapage, les options de traitement efficaces font défaut avec des taux de réponse complète typiques de 20 % et une survie globale médiane d’environ 8 mois seulement.

Positionnement de la molécule AB8939 dans la leucémie myéloïde aiguë

AB8939 est initialement développé dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) car les cellules cancéreuses prolifèrent rapidement dans cette maladie. AB8939 est 100 fois plus puissant que la doxorubicine (adriamycine), qui est un médicament de référence dans la LMA. De plus, AB8939 n’est pas désactivé par l’enzyme myéloperoxydase, ce qui est un avantage par rapport aux vinca alcaloïdes (vincristine ou vinblastine)123.

AB Science évalue AB8939 dans un premier essai clinique chez l’humain portant sur sa tolérance et son efficacité chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en traitement de deuxième ou troisième intention et qui ne sont pas aptes à recevoir une chimiothérapie intensive. La stratégie consiste à positionner AB8939 chez les patients présentant une cytogénétique anormale les rendant non répondeurs au traitement de première intention.

En reconnaissance du besoin critique de nouveaux traitements, AB8939 a reçu la désignation de médicament orphelin pour la LMA de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l’Agence européenne des médicaments (EMA).

Etude clinique de phase 1/2 en cours dans la leucémie myéloïde aiguë

Sur la base de ces résultats précliniques prometteurs, AB Science a initié une étude de phase 1/2 dans la leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en rechute avec la molécule AB8939.

La première partie est une étude d’escalade de dose visant à déterminer la sécurité et la tolérance d’AB8939 et à établir la dose recommandée pour l’étude d’extension de la deuxième phase.

L’objectif de l’étude de phase 1 est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) pour les différentes étapes de traitement par AB8939.

  • Etape 1 : Détermination de la DMT après 3 jours consécutifs de traitement par AB8939 seul.
  • Etape 2 : Détermination de la DMT après 14 jours consécutifs de traitement par AB8939 seul.
  • Etape 3 : Détermination de la DMT après 14 jours consécutifs de traitement par AB8939 en association avec le vénétoclax.
  • Etape 4 : Détermination de la DMT après 14 jours consécutifs de traitement par AB8939 en association avec le vénétoclax et l’azacitidine.

Les trois premières étapes de l’essai clinique de phase 1 avec AB8939 sont achevées. Les deux premières étapes ont consisté à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) après 3 et 14 jours consécutifs de monothérapie. Dans les deux cas, la DMT était de 21,3 mg/m².

La troisième étape, désormais achevée, a évalué la combinaison d’AB8939 et du vénétoclax. Six patients ont été traités à deux niveaux de dose (AB8939 pendant 14 jours à une dose de 16 mg/m² + vénétoclax pendant 14 jours, puis AB8939 pendant 14 jours à une dose de 21,3 mg/m² + vénétoclax pendant 14 jours), sans toxicité limitant la dose ni toxicité hématologique observée, ce qui conforte la sélection de la dose recommandée pour la phase 2. Quatre des six patients ont présenté une réponse objective (une rémission complète avec récupération hématologique incomplète et trois réponses partielles), soit 67 % de réponse globale, les deux autres étant en maladie stable, soit un contrôle de la maladie de 100 %, après un seul cycle de traitement de 14 jours. La prochaine étape (étape 4) évaluera la triple combinaison AB8939 + vénétoclax + azacitidine.

Références

  1. Humbert M, et al. (2019). Anticancer Activity of a Highly Potent Small Molecule Tubulin Polymerization Inhibitor, AB8939. Blood. 134. 2075-2075. 10.1182/blood-2019-122540.
  2. Goubard A, et al. (2019). In Vivo Assessment of the Next Generation Microtubule-Destabilizing Agent AB8939 in Patient-Derived Xenograft Models of Acute Myeloid Leukemia. Blood. 134. 5142-5142. 10.1182/blood-2019-127143.
  3. Goubard A, et al. (2019). AB8939, a Microtubule-Destabilizing Agent with Potential to Overcome Multidrug Resistance, Is Active across the Range (M0-M7) of Acute Myeloid Leukemia Subtypes. Blood. 134. 5154-5154. 10.1182/blood-2019-127021.