AB8939 est un déstabilisateur synthétique des microtubules, de nouvelle génération.
Facteurs clés de différenciation d'AB8939

Le composé AB8939 est un inhibiteur de la tubuline de synthèse, de structure inédite, appartenant à la classe des petites molécules chimiques, qui peut contourner la résistance médiée par la glycoprotéine P (Pgp) et la myéloperoxydase (MPO), conférant ainsi un avantage important sur les inhibiteurs de la tubuline traditionnels.

AB8939 est développé en première indication dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), car les cellules cancéreuses y prolifèrent rapidement. Sur les lignées HL-60 et U-937, AB8939 inhibe la prolifération avec une CI50 d’environ 5 nM, contre plus de 1 000 nM pour la doxorubicine. Cette insensibilité à la myéloperoxydase constitue un avantage par rapport aux alcaloïdes de la pervenche (vincristine ou vinblastine).

L’objectif d’AB Science avec le composé AB8939 a été de concevoir un médicament ultra-sélectif à petites molécules, ayant de fortes propriétés antiprolifératives et un profil de sécurité acceptable avec une toxicité cardiaque ou neuronale minimale.

Données précliniques d'AB8939

Le potentiel thérapeutique d’AB8939 dans la LMA a été démontré à l’aide de modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) résistants à la cytarabine (Ara-C) et à l’azacitidine4. L’Ara-C est considéré comme l’agent cytotoxique le plus pertinent sur le plan clinique pour le traitement de la LMA, tandis que l’azacitidine est un agent hypométhylant largement utilisé pour la LMA1, 2, 3.

AB8939 a considérablement réduit la concentration de blastes dans le sang (38 jours après la greffe), la moelle osseuse (BM) et la rate (52 jours après la greffe) par rapport à l’azacitidine (Vidaza®)4.

Le potentiel thérapeutique d’AB8939 dans la LMA a été démontré in vivo à l’aide d’un modèle PDX résistant à l’Ara-C. En monothérapie, AB8939 a considérablement réduit la concentration de blastes dans le sang et la moelle osseuse et a diminué la croissance tumorale par rapport à l’Ara-C.

Développement clinique

AB8939 fait l’objet de l’étude de phase 1/2 AB18001 (NCT05211570), ouverte depuis juin 2022, chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire. Les trois premières étapes de la phase 1 sont achevées ; l’étape 3, évaluant l’association d’AB8939 au vénétoclax, a été rapportée en juin 2026. AB8939 a reçu la désignation de médicament orphelin dans la leucémie myéloïde aiguë de la Food and Drug Administration le 7 novembre 2019 et de l’Agence européenne des médicaments le 23 avril 2025.

Références

  1. Humbert M, et al. Anticancer Activity of a Highly Potent Small Molecule Tubulin Polymerization Inhibitor, AB8939. Blood. 2019;134(Supplement 1):2075. doi:10.1182/blood-2019-122540
  2. Goubard A, et al. In Vivo Assessment of the Next Generation Microtubule-Destabilizing Agent AB8939 in Patient-Derived Xenograft Models of Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2019;134(Supplement 1):5142. doi:10.1182/blood-2019-127143
  3. Goubard A, et al. AB8939, a Microtubule-Destabilizing Agent with Potential to Overcome Multidrug Resistance, Is Active across the Range (M0-M7) of Acute Myeloid Leukemia Subtypes. Blood. 2019;134(Supplement 1):5154. doi:10.1182/blood-2019-127021
  4. Humbert M, Letard S, Goubard A, et al. Identification of AB8939, a novel synthetic microtubule destabilizer and ALDH inhibitor that overcomes multidrug resistance in tumor cells as a drug candidate for the treatment of refractory acute myeloid leukemia. bioRxiv. 2025. Prépublication. doi:10.64898/2025.12.10.692519.